Регистрация лекарственных средств: от национальной процедуры к формату ЕАЭС

Клинические исследования в России и ЕАЭС: законодательная база и терминология

С января следующего года регистрация лекарств в странах-членах Евразийского экономического союза (ЕАЭС) будет возможна только по правилам Союза: заявитель больше не сможет подать заявление на регистрацию по национальному законодательству.

Переходный период продлится до конца 2025 года: если лекарственное средство зарегистрировано по национальной процедуре, у производителя есть ещё три года, чтобы привести регистрационное удостоверение в соответствие с требованиями ЕАЭС. Но уже сейчас решения, рекомендации и другие акты Евразийской Экономической Комиссии (ЕЭК) ставятся выше национальных, хотя законодательства не всегда согласуются друг с другом. Так, например, право таможенного союза не запрещает реализацию препарата, не прошедшего проверку на взаимозаменяемость¹ — она передана в компетенции национальных органов, а её результаты не влияют на обращение лекарства в ЕАЭС². Теперь — обо всём по порядку: разберемся в противоречиях между национальным и союзным законодательством.

В Российской Федерации требования к клиническим исследованиям сформулированы в нескольких документах. Вот они:

• Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (12. 04. 2010 № 61)
• Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» (1. 04. 2016 № 200н)
• Национальный стандарт Российской Федерации о надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice — GCP) (ГОСТ Р 52379-2005)

Подробные инструкции по проведению клинических исследований даны в «Руководстве по проведению клинических исследований лекарственных средств»: скачать её можно здесь. C переходом к формате ЕАЭС процесс регистрации полностью изменился: от формы досье до порядка и результатов клинических исследований. Раньше при регистрации мы отталкивались от национального законодательства, на смену которому с начала 2021 года пришли решения более высокого уровня, принятые в рамках Таможенного союза.

Поэтому к приведенному выше списку документов добавляются следующие:

• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 78 (ред. от 23.12.2020) «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения»;
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза»;
• Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов (ЛП) в рамках Евразийского экономического союза»;
• Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 11 «О Руководстве по общим вопросам клинических исследований»;
• Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 2 сентября 2019 г. N 25 «О Руководстве по доклинической и клинической разработке комбинированных ЛП».

Среди документов ЕЭК есть рекомендации для исследований более специфичных типов лекарств: например, препаратов для ингаляции при бронхиальной астме, липосомальных препаратов для внутривенного ведения, блок-сополимерых мицеллярных препаратов, препаратов на основе коллоидного железа или покрытых наночастицами и проч. Документы появляются и дополняются, и это вызывает некоторую неразбериху, в том числе в терминологии. В этой ситуации будет полезно разобрать несколько терминов, напрямую связанных с клиническими исследованиями, и попытаться выстроить план действий — именно им и посвящён следующий раздел.

Терминология: оригинальные, референтные и воспроизводимые лекарственные препараты

Почти за десять лет работы ЕЭК успела выпустить несколько сотен документов, касающихся регистрации — и не все они согласуются между собой вплоть до терминологии. Во-первых, «оригинальный лекарственный препарат».

Согласно 78-му решению ЕЭК,

Оригинальный лекарственный препарат» — лекарственный препарат с новым действующим веществом, который был первым зарегистрирован и размещен на мировом фармацевтическом рынке на основании досье, содержащего результаты полных доклинических (неклинических) и клинических исследований, подтверждающих его качество, безопасность и эффективность.

Однако в 85-м решении мы видим несколько иное определение:

Оригинальный лекарственный препарат» (innovator pharmaceutical product) — лекарственный препарат с новым действующим веществом, который был первым зарегистрирован и размещен на мировом фармацевтическом рынке на основании регистрационного досье, содержащего результаты полных доклинических (неклинических) и клинических исследований, подтверждающих его качество, безопасность и эффективность, эквивалентного по содержанию требованиям, установленным частью I приложения N1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения.

И, наконец, определение из ФЗ №61, которым всё равно придется пользоваться при планировании клинических исследований. Здесь читаем:

Оригинальный лекарственный препарат — лекарственный препарат с новым действующим веществом, который первым зарегистрирован в Российской Федерации или в иностранных государствах на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований ЛП, подтверждающих его качество, эффективность и безопасность (п. 10.1 введен Федеральным законом от 27.12.2019 N 475-ФЗ).

То же самое с референтными препаратами, без которых как минимум не обходится ни одно исследование на взаимозаменяемость. В 78-м решении ЕЭК мы видим такое определение:

 «Референтный лекарственный препарат» — это лекарственный препарат, который используется в качестве препарата сравнения и является эталоном, по которому определяются (нормируются) свойства лекарственного препарата.

Уже здесь видно, что оригинальный и референтный препарат — не синонимичные понятия. Препарат может быть оригинальным и референтным. Или, например, быть референтом, но при этом неоригинальным. Еще немного пройдемся по определениям референтного препарата в действующем законодательстве: в решении ЕЭК № 85 к определению добавляется важная характеристика:

Референтный лекарственный препарат», «лекарственный препарат равнения», «компаратор», «контроль» (comparator product) — лекарственный препарат, который используется в качестве эталона в исследованиях сравнительной биодоступности для нормирования исследуемых параметров.

Здесь мы получаем уточнения насчет того, где, как и когда референтный препарат становится эталоном: в 85-м решении чётко прописано, что это исследования на сравнительную биодоступность. Они пригодятся нам и в определении ещё одного очень важного термина — «воспроизведённый лекарственный препарат (дженерик)». Всё то же 78-е Решение:

Воспроизведенный лекарственный препарат (дженерик)» — лекарственный препарат, который имеет такой же количественный и качественный состав действующих веществ и ту же лекарственную форму, что и оригинальный препарат, и биоэквивалентность которого оригинальному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности. Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и эффективность существенно не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой.

Здесь мы подходим к главной задаче заявителя при регистрации дженерика: из-за того, что соотношения в смеси изомеров или разные изомеры в препарате не могут давать совершенно разную кинетику и фармакодинамику, заявителю нужно доказать, что отличия в препарате не влияют на безопасность и эффективность. В качестве доказательств подойдут данные из недавно опубликованных научных статей и та информация, которой заявитель обосновывает запланированное исследование биоэквивалентности. Работа по сбору этих данных точно не пропадёт зря: вся информация понадобится для заполнения разделов в модулях 1 и 2 регистрационного досье.

И ещё пара слов про последнее предложение в последнем определении: «…различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в исследованиях биодоступности одной и той же лекарственной формой». Вне зависимости от формы выпуска препарата — капсулы, таблетки в оболочке или без оболочки — лекарственная форма будет одна и та же, поэтому мы можем провести исследование биоэквивалентности: это подтверждается и определением из 85-го решения ЕЭК.

Процитируем полное определение из этого Решения:

Воспроизведенный лекарственный препарат», «генерик» — лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав действующих веществ (активных фармацевтических субстанций) и ту же лекарственную форму, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности.

Здесь нет ни слова про вспомогательные вещества. Вторая часть определения — как раз та, которая подтверждает возможность проведения исследований на биоэквивалентность для одной и той же лекарственной формы — звучит так:

…Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и (или) эффективность значимо не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой (с биофармацевтической точки зрения);

Не считая странной транскрипции дженерик/генерик, эти определения — впервые за весь обзор — более-менее последовательны и непротиворечивы. Однако у нас есть ещё и ФЗ №61, который так или иначе ограничивает нас в том, что касается вспомогательных веществ (см. пункт 11 статьи 18 ):

Для случаев, указанных в пунктах 1 — 3, 5 — 7 части 10 настоящей статьи, воспроизведенный лекарственный препарат для медицинского применения должен содержать такие же вспомогательные вещества в таких же количествах, как и референтный лекарственный препарат. Если составы вспомогательных веществ различаются, заявитель должен представить доказательства того, что используемые в данных концентрациях вспомогательные вещества не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного препарата для медицинского применения. В случае, если заявитель не может представить такие доказательства и (или) не имеет доступа к соответствующим данным, он должен провести соответствующие исследования для доказательства отсутствия влияния разных вспомогательных веществ или вспомогательных устройств на безопасность и (или) эффективность лекарственного препарата для медицинского применения в соответствии с актами, составляющими право Евразийского экономического союза.

Определение воспроизведенного лекарственного препарата здесь тоже отличается: под ним понимается «лекарственный препарат для медицинского применения, который имеет эквивалентный референтному лекарственному препарату качественный состав и количественный состав действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме, …, биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которых соответствующему референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями» (п. 12 в ред. Федерального закона от 27.12.2019 N 475-ФЗ).

Что со всем этим делать, как выбрать наиболее актуальный законодательный акт и подготовить досье к клиническим исследованиям — расскажем в конце недели.

Примечания

1. Юридическое определение взаимозаменяемого препарата звучит так: Взаимозаменяемый лекарственный препарат — препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью, имеющий эквивалентные качественный и количественный составы действующих и вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения в отношении впервые зарегистрированного в России препарата, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических и клинических исследований (препарата-референта). Проще говоря, это препарат с одинаковым действующим веществом и эффективностью. Информация о взаимозаменяемости препаратов включается в государственный реестр лекарственных средств с 1 января 2018 года. С этой же даты допускается использование результатов определения взаимозаменяемости (пп. 3-4 ст. 3 Закона № 429-ФЗ)
2. См. Решение Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 92 «Об отдельных вопросах обращения лекарственных препаратов»