Доклинические исследования лекарственных средств
Организация и сопровождение работ по доклиническим исследования в соответствие с правилами надлежащей лабораторной практики (GLP):
- Исследование общей токсичности. Оценка острой, подострой (субхронической) и хронической токсичности ЛС. Исследование местной переносимости (местнораздражающего действия).
- Исследование специфической токсичности. Изучение репродуктивной токсичности (эмбриотоксичности, тератогенности, влияния на генеративную функцию), иммунотоксичности при однократном и курсовом введении, канцерогенности и мутагенной токсичности (генотоксичности).
- Изучение фармакокинетики лекарственных средств.
- Изучение фармакодинамики лекарственных средств.
- Изучение различных видов специфической активности лекарственных препаратов (антибактериальная, противовоспалительная, анальгетическая, гипогликемическая, антидиабетическая и др.).
Исследования общетоксических свойств
Острая токсичность. Изучение острой токсичности ЛС при однократном или дробном введении через короткие (не более 3-6 ч) интервалы в течение суток. Целью изучения острой токсичности является определение переносимых, токсических и летальных доз ЛС, причин наступления гибели животных; качественной и количественной характеристики токсических реакций, возникающих после однократного введения фармакологических вещества или комбинации веществ.
Токсичность при многократном введении. Исследования токсичности при многократном введении (подострой, субхронической и хронической) направлены на выявление всех физиологических и анатомо-патологических изменений, обусловленных многократным введением испытуемого вещества или комбинации вещества, а также для установления, каким образом указанные изменения соотносятся с дозой. Продолжительность определяется длительностью клинического применения лекарственного препарата, а также нахождением действующего вещества и его метаболитов в организме человека.
Исследование местной переносимости. При проведении исследований переносимости при местном введении изучается воздействие вещества-кандидата на кожу или глаза. Такие исследования обычно являются частью общих исследований на токсичность. Для того чтобы доказать возможность ограниченного введения в организм человека не с терапевтической целью, например, однократной дозы для определения абсолютной биодоступности, обычно достаточно исследования переносимости с местным введением однократной дозы на одном виде подопытных животных.
Исследование специфической токсичности
Изучение репродуктивной токсичности (эмбриотоксичности, тератогенности, влияния на генеративную функцию). Исследования по выявлению репродуктивной токсичности включают:
- изучение влияния на генеративную функцию;
- изучение эмбрио- и фенотоксического действия, регистрируемых в антенатальном и постнатальном периодах развития.
Оценка иммунотоксического действия. Основная задача доклинического изучения влияния потенциальных лекарственных средств на иммунную систему состоит в том, чтобы в эксперименте на животных доказать или исключить возможность развития иммунотоксического действия, вызванного фармакологическим средством или его метаболитами.
Исследования канцерогенности. Вопрос о возможности перехода к клиническим испытаниям препарата, с точки зрения его канцерогенной безопасности, может решаться на основании краткосрочных скрининговых тестов, а не после получения результатов дорогостоящих 2-3-летних экспериментов по индукции опухолей у животных, которые в случае недостаточной эффективности препарата в клинике могут оказаться не нужными.
Оценка мутагенных свойств (генотоксичности). Исследование мутагенности новых фармакологических средств и вспомогательных компонентов лекарственных форм проводится на этапе доклинического изучения безопасности их применения. Эта работа предусматривает оценку способности лекарственных средств к индукции разных типов мутаций в зародышевых и соматических клетках и делает необходимым использование для оценки мутагенных свойств лекарств комплекса методов, выполняемых на разных тест-объектах. На доклиническом этапе исследования целесообразно применение следующего набора тестов для оценки лекарственных средств на мутагенность:
- тест на индукцию генных мутаций (тест Эймса на Salmonella typhimurium или учет рецессивных, сцепленных с полом, летальных мутаций/соматической рекомбинации у дрозофилы)
- тест на индукцию хромосомных повреждений in vivo (учет хромосомных аберраций в клетках костного мозга млекопитающих либо учет микроядер в клетках костного мозга или периферической крови млекопитающих).
Исследование аллергизирующих свойств. Оценка аллергизирующих свойств лекарственных средств проводится по следующим тестам:
- реакция общей анафилаксии (анафилактический шок) на морскихсвинках
- активная кожная анафилаксия на морских свинках
- Конъюнктивальная проба на морских свинках
- реакция гиперчувствительности «замедленного»типа (ГЗТ)
- метод накожных аппликаций
- дегрануляции тучных клеток
- оценка уровня IgE методом иммуноферментного анализа (по требованию)
Фармакокинетические исследования:
- исследование фармакокинетического профиля в крови, биодоступность
- исследования абсорбции и биофармацевтических свойств
- исследования распределения по органам и тканям
- исследования метаболизма
- исследования выведения
- исследования фармакокинетических лекарственных взаимодействий
Фармакодинамические исследования:
- исследования первичной фармакодинамики — изучение механизма действия и (или) эффектов действующего вещества в отношении его целевой терапевтической мишени.
- вторичные фармакодинамические исследования (в некоторых случаях называемые частью исследований общей фармакологии) — изучение механизма действия и (или) эффектов вещества, не связанные с его целевой терапевтической мишенью.
По завершении исследования
Доклинические исследования – научные исследования, проводимые на лабораторных животных и/или в пробирках с целью получения доказательств безопасности, качества и эффективности исследуемого препарата.
Доклинические исследования — неотъемлемый этап разработки и внедрения новых лекарственных препаратов в клиническую практику. В ходе доклинических исследований изучаются фармакодинамика и фармакокинетика исследуемого препарата, его токсические и фармацевтические свойства, определяется минимально токсичная доза, оценивается эффективность и безопасность. Доклинические исследование проводятся по разработанному плану с введением протокола исследования и составлением отчета, в котором содержатся результаты данного исследования и заключение о возможности проведения клинического исследования.
Доклинические исследования выполняются сертифицированной лабораторией, имеющей GLP-сертификат, в соответствии со следующими нормативными документами:
- Федеральный закон от 12.04.2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»
- Правила надлежащей лабораторной практики лекарственных препаратов для медицинского применения (утв. приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 апреля 2016 г. № 199н)
- ГОСТ Р 56701-2015 Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств
- Правила надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 81.
- Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.2019 № 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов«
- Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н., Бунатян Н.Д. и др. М., ЗАО «Гриф и К», 2012
- Directive 2001/83/EC с поправками
- Commission Directive 2003/63/ЕС
- Directive 2004/10/ЕС
- Notice to Applicants (v. 2A «Procedures for marketing authorization. Chapter 1. Marketing authorization»)
- Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act)